Hemorragia digestiva alta

lunes, 21 de enero de 2008

DEFINICIÓN
  • Se define como hemorragia digestiva alta (HDA) toda aquella que tiene su origen en algún punto entre el esfínter esofágico superior y el ángulo de Treitz.

  • La HDA sigue siendo una complicación frecuente que requiere el ingreso de aproximadamente 100 a 150 pacientes por 100.000 habitantes cada año.

  • La úlcera gastroduodenal es la causa más común de hemorragia digestiva alta, concretamente del 50% al 60% de los casos. Otras causas son las lesiones agudas de la mucosa gástrica, la esofagitis, el síndrome de Mallory-Weiss, los tumores o lesiones vasculares y las varices esofagogástricas. Éstas últimas se tratarán en un protocolo aparte.

  • A pesar de los avances, la mortalidad de la HDA se ha mantenido estabilizada entre el 5% a 10% durante las dos últimas décadas. Esto se debe fundamentalmente al envejecimiento progresivo de la población y al aumento de la proporción de pacientes de edad avanzada con enfermedades asociadas, en los que se concentra la mortalidad (1)

VALORACIÓN INICIAL DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA

  • En la valoración inicial del paciente se realizarán de forma simultánea:

    • Confirmación de la HDA (hematemesis, aspirado gástrico o melenas).

    • Evaluación hemodinámica mediante la determinación de la tensión arterial y la frecuencia cardiaca. Esta evaluación permite estimar la gravedad de la hemorragia, clasificarla como leve o grave y determinar las necesidades asistenciales.


      Relación entre la situación hemodinámica y la gravedad de la HDA

      Gravedad de la hemorragiaAlteraciones hemodinámicas
      Hemorragia leve Tensión arterial sistólica (TAS) >100 mmHg
      Frecuencia cardiaca (FC)<100>
      Hemorragia graveTAS <100>100 ppm
      Signos de hipoperfusion periférica

  • Anamnesis y exploración física: forma de presentación, características y horas de evolución de la hemorragia, antecedentes patológicos, en particular antecedentes de dispepsia o hepatopatía conocida, fármacos (AAS, AINE, anticoagulantes).

      • FACTORES DE RIESGO Y ESTRATIFICACIÓN DE LOS PACIENTES EN GRUPOS DE RIESGO
        • La HDA es autolimitada en la mayoría de los casos. Sin embargo, hasta en un 20% de ellos, la hemorragia persiste o recidiva tras el ingreso en el hospital, y es en este grupo de pacientes donde se concentra la mortalidad. La recidiva de la hemorragia es el principal factor pronóstico de mortalidad. Numerosos estudios han demostrado el valor predictivo de recidiva y de mortalidad de factores clínicos como la edad avanzada, la presencia de enfermedades asociadas o características de la presentación de la hemorragia, como la presentación en forma de hematemesis o la presencia de "shock", que reflejan una hemorragia grave. Más recientemente, se ha demostrado el gran valor predictivo de recidiva de los signos endoscópicos de hemorragia reciente.


          Valor pronóstico de los signos endoscópicos de hemorragia en la úlcera

          Signos de hemorragia Incidencia de recidiva hemorrágica
          Hemorragia activa
          55% (17-100%)
          Vaso visible no sangrante
          43% (35-55%)
          Úlcera con coágulo adherido
          22% (14-37%)
          Úlcera con restos de hematoma
          7% (5-10%)
          Úlcera limpia
          2% (0-5%)

        Estratificación en grupos de riesgo

        • La valoración conjunta de datos clínicos y endoscópicos mediante sistemas como la clasificación de Rockall et al. (2,3)

          Sistema de puntuación de Rockall para la estimación del riesgo de los pacientes con HDA no debida a hipertensión portal

          Variable
          Puntuación
          0
          1
          2
          3
          Edad (años)
          <60
          60-79
          >80
          --------
          Hemodinamica
          TAS (mmHg)
          FC (ppm)
          No “shock”
          >100
          <100>
          Taquicardia
          >100
          >100
          Hipotensión
          <100>
          --------
          Enfermedades
          asociadas

          Ninguna
          --------
          Cardiopatía isquémica, ICC, otras
          IRC, CH, neoplasia
          Diagnóstico
          Mallory-Weiss
          Sin lesiones
          Sin signos HR
          Todos los otros diagnósticos
          Neoplasia EGD
          --------
          Signos hemorragia reciente
          No estigmas,
          hematina (manchas negras)
          --------
          Sangre fresca en estómago,
          HDA activa,
          VVNS,
          coágulo
          --------

          ICC: insuficiencia cardiaca; IRC: insuficiencia renal crónica; CH: cirrosis hepática; HR: hemorragia reciente; VVNS: vaso visible no sangrante.

          permite estimar el riesgo de recidiva y de mortalidad, y estratificar los pacientes con HDA en grupos de riesgo, lo que determinará las necesidades asistenciales y la duración del ingreso (3-6). Este sistema utiliza cinco variables, que se obtienen fácilmente en el momento del ingreso. Estas variables son: edad, situación hemodinámica, enfermedades asociadas, lesión causante de la hemorragia y los signos de hemorragia reciente. La puntuación para cada paciente es la suma de los valores para cada una de las variables (mínimo: 0 puntos; máximo: 11 puntos).

        Definición de los grupos de riesgo

        • De acuerdo con este sistema de puntuación podemos definir tres grupos de riesgo:

          1. Bajo: pacientes con una puntuación de 0 a 2. Pasarán al grupo de riesgo intermedio los que tengan esta puntuación, pero se den, además, las circunstancias siguientes:

            • La endoscopia no identifica ninguna lesión, pero existe sangre fresca en el estómago.

            • La endoscopia no identifica ninguna lesión ni existe sangre fresca en estómago, pero el paciente ha presentado hipotensión (TAS menor de 100 mmHg) o el hematócrito es igual o inferior al 30%, al ingreso o dentro de las primeras 6 horas de hospitalización (en ausencia de evidencias de anemia previa).

          2. Intermedio: pacientes con puntuación de 3 a 4.

          3. Alto: pacientes con puntuación >5.

        • Si la puntuación de Rockall es de 0 a 2, el riesgo de recidiva es de un 5% y el de mortalidad inferior al 1%, mientras que si la puntuación es de 8 o más la probabilidad de recidiva y mortalidad es del 40%.


        ESTRATEGIA TERAPÉUTICA Y MONITORIZACIÓN
        • En todos los pacientes con HDA se colocarán 1 ó 2 catéteres venosos periféricos de grueso calibre para:

          • Obtener muestras de sangre para una analítica de urgencia con (hemoglobina, hematócrito, recuento y fórmula leucocitaria, plaquetas, Quick, tiempo de tromboplastina parcial, glucemia, urea, creatinina e ionograma en sangre y orina, y sedimento urinario).

          • Pruebas cruzadas y sangre en reserva.

          • Iniciar reposición de la volemia.

        • En los pacientes con hemorragia grave y en los de alto riesgo se realizará además:

          • Cateterización de una vía central para la monitorización de la presión venosa central.

          • Rx de tórax, ECG y analítica general.

          • Colocación de una sonda vesical para el control de diuresis.

          • Colocación de una SNG para el control del aspirado gástrico mediante lavados con salino o agua, así se puede tener un control estricto de la evolución de la hemorragia. En la mayoría de los casos no es necesaria, pero en los pacientes con hemorragia grave con signos endoscópicos de alto riesgo de recidiva de la hemorragia, es aconsejable hasta que se cumplan criterios de hemorragia limitada. También se colocará una SNG cuando sea necesario administrar laxantes (profilaxis de encefalopatía) o descontaminantes intestinales, como norfloxacino (profilaxis de infecciones) en pacientes con encefalopatía o coma de otra etiología.

          • Control de las constantes vitales, diuresis, aspirado gástrico y hematócrito horario o cada seis a ocho horas, según la gravedad de la hemorragia.

          • La dieta no tiene influencia en la evolución de la HDA. Sin embargo, es aconsejable mantener al paciente en dieta absoluta hasta que se cumplan los criterios de hemorragia limitada, tras lo cual se podrá iniciar una dieta oral progresiva.

        Medidas generales

        Reposición de la volemia

        • Se iniciará con la administración de soluciones cristaloides (glucosado, glucosalino o fisiológico 0,9%). En caso de "shock" o TAS inferior a 100 mmHg, es necesario administrar soluciones coloides (hemocé).

        • Dosis: hay que intentar mantener la TAS por encima de 100 mmHg y la frecuencia cardiaca por debajo de 100 ppm, y conseguir una diuresis horaria superior a 50 cc y PVC entre 5 y 10 cm H2O. Así, inicialmente se administrará hemocé 500 ml/30 min y posteriormente 500 ml/hora.

        • Una vez estabilizada la situación hemodinámica, se seguirá la pauta estándar de fluidoterapia:

          1. Necesidades basales de líquido: 3000 cc/24 h, normalmente 2000 cc de suero glucosado 10% y 1000 cc de suero fisiológico 0,9%.

          2. Necesidades electrolíticas mínimas:

            • K: 60-120 mEq/24 h.

            • Na: 100-140 mEq/24 h.

        • Esta pauta se deberá modificar en función de las pérdidas y de los niveles plasmáticos. Asimismo, la existencia de alguna patología de base puede requerir modificaciones, por ejemplo:

          • En los pacientes con HTA o con cardiopatía hay que considerar la restricción hidrosalina.

          • En los pacientes con IRC no oligúricos hay que seguir la pauta estándar. En los oligoanúricos o en programa de diálisis hay que seguir la pauta siguiente: suero glucosado 30%, 500 ml/24 h sin aporte de CLK.

          • En pacientes con hepatopatía crónica se restringirá el aporte de salino para evitar la acumulación de ascitis y de líquidos para evitar la hiponatremia dilucional.

        Transfusión de concentrados de hematíes

        • En todos los pacientes se dispondrá de sangre en reserva.

        • En general debe valorarse la transfusión si el hematócrito es menor del 26%, aunque en pacientes jóvenes sin enfermedades asociadas se puede evitar hasta que el valor sea menor del 23%, mientras que en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad vascular cerebral es aconsejable mantener el hematócrito alrededor del 30%.

        • Siempre debe realizarse la transfusión con pruebas cruzadas. Sólo en situaciones excepcionales de hemorragia masiva, se puede indicar la transfusión sanguínea urgente (sangre isogrupo) sin pruebas cruzadas.

        • En caso de politransfusión (6 o más concentrados de hematíes en 24 horas) debe haber un control del tiempo de protrombina para valorar la coagulopatía dilucional.

        Factores de coagulación

        • Para la corrección de alteraciones de la coagulación que puedan contribuir a la hemorragia digestiva disponemos de:

          • Plasma fresco congelado, que contiene todos los factores de la coagulación.

          • Concentrados específicos de factores.

        • El plasma fresco congelado, 10-15 ml/kg de peso, sólo debe utilizarse en casos extraordinarios y según el Comité de Transfusiones de nuestro hospital no es adecuado en las siguientes situaciones:

          • Todas aquellas que se puedan resolver con terapias alternativas o de ayuda (concentrados específicos, medios físicos, antifibrinolíticos, etc.).

          • Para reponer la volemia, como expansor de volumen y para mantener la presión arterial y/o oncótica.

          • Como parte integrante de esquemas de reposición predeterminados (por ejemplo, una unidad de plasma fresco congelado por cada tres unidades de concentrado de hematíes).

          • Uso profiláctico en pacientes diagnosticados de hepatopatía crónica con alteración de las pruebas de coagulación, que serán sometidos a procedimientos invasores menores.

          • Hepatopatía crónica o insuficiencia hepatocelular avanzada en fase terminal.

          • Corrección del efecto anticoagulante de la heparina.

        Hemoderivados

        • Sus ventajas frente al plasma fresco congelado es que son preparados más específicos, selectivos, purificados y concentrados.

        • Los concentrados del complejo protrombínico (II, VII, IX y X) tienen riesgo de complicaciones tromboembólicas, y debe realizarse profilaxis con heparina de bajo peso molecular (40 mg/24 h s.c.). Se estima que 1 ui x kg de peso conseguirá una elevación de un 1%. Por tanto, la dosis se calcula mediante la formula:

        Nº de unidades = 1 ui x kg peso x el % de aumento que se desea conseguir

        Vitamina K

        • No está disponible la vitamina K para la administración intravenosa (menadiona), por lo tanto, cuando esté indicada deberá utilizarse fitomenadiona, 2 ampollas de 10 mg por vía oral (actúa en 8 a10 horas) o intravenosa (actúa en 3 a 5 horas)

        • Forma de administración i.v: 1 ampolla de 10 mg en 100 ml de suero fisiológico o suero glucosado 5%. Los primeros 10 ml deben administrarse en 10 minutos (1 mg/10 min). Durante su administración debe haber un control estricto de las constantes vitales y atención a la aparición de síntomas de hipersensibilidad o anafilaxia (sudoración, palidez, descenso de la TA), el resto de la dilución deberá administrarse en un tiempo de 20 a 30 minutos. Sólo se administrará fitomenadiona por vía i.v. en caso de urgencia (por ejemplo, sobredosificación de anticoagulantes orales).

        Sulfato de protamina

        • Es el antídoto de la heparina (sobredosificación): 1 mg de sulfato de protamina neutraliza 100 unidades de heparina.

        • Administración lenta y diluido en 100 ml de suero fisiológico. No administrar una dosis superior a 100 mg (2 ampollas), ya que dosis altas pueden producir efecto anticoagulante.

        Pacientes tratados con anticoagulantes orales

        • En pacientes que presentan HDA en tratamiento con Sintrom se suspende el tratamiento anticoagulante oral y se seguirá la pauta siguiente según la gravedad de la descoagulación:

          1. INR 2-5: Vitamina K (Konakion) intravenoso lenta, 1 ampolla (10 mg) diluida en 100 ml de suero fisiológico o glucosado (los primeros 10 ml en 10 minutos). A las 6 horas iniciar Clexane 40 mg/24 h sc.

          2. INR > 5: Vitamina K y plasma fresco congelado o complejo de protrombina (proplex) según la formula siguiente:

            Nº de unidades resultante = Peso (kg) x TP (%) que queremos remontar (aprox 60%) – TP(%) actual

            • El nº de unidades resultante reducirlo un 30% por el alto rendimiento del producto.

            • Es importante administrar siempre HBPM (Clexane 40 mg sc) junto al complejo de protrombina, porque se trata de factores activados.

            • Se puede realizar control coagulación a los 30 minutos.

            • Después de remontar el TP continuar HBPM a dosis profiláctica (Clexane 40 mg/24 h sc.) o terapéutica, según riesgo tromboembólico.

            • Las HBPM no modifican el TTPA y para su control en pacientes con IRC u obesidad mórbida se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de antiXa (Niveles terapéuticos 0,4-1 u/ml).


        DIAGNÓSTICO

        Gastroscopia

        • La gastroscopia es la exploración de elección para el diagnóstico etiológico de la HDA porque permite:

          • Identificar la lesión sangrante en la mayoría de los casos.

          • Identificar la presencia de estigmas de hemorragia que tienen un valor pronóstico esencial para determinar el riesgo individual.

          • Si es preciso, aplicar tratamiento hemostático.

        • La realización de la FGS está indicada en todos los casos de HDA:

          • Pacientes con hemorragia grave: se realizará tan pronto como sea posible tras la estabilización hemodinámica. En la hemorragia masiva en la que no es posible conseguir la estabilidad hemodinámica y persiste la situación de "shock" hipovolémico, es aconsejable la endoscopia intraoperatoria para decidir el tratamiento quirúrgico urgente.

          • Pacientes con hemorragia leve: se debería realizar la endoscopia dentro de las primeras 8 horas de ingreso y nunca más tarde de las 24 horas

        • En caso de contraindicaciones como IAM reciente, insuficiencia respiratoria o cirugía reciente, deberá valorarse según la gravedad de la hemorragia. Asimismo, en caso de coma de cualquier etiología será imprescindible la intubación previa para prevenir la broncoaspiración.


        TRATAMIENTO INICIAL

        Tratamiento farmacológico

        • Ninguno de los fármacos que se han utilizado en el tratamiento de la HDA, incluyendo anti-H2 (ranitidina, famotidina), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol), somatostatina u octreotido, han demostrado claramente su eficacia hemostática o en la prevención de la recidiva hemorrágica en la úlcera sangrante (8) .

        • Un metaanálisis reciente sugiere que la somatostatina puede reducir la recidiva de la hemorragia por úlcera (9).

        • Evidencias recientes también sugieren que el omeprazol en perfusión continua endovenosa –bolus inicial de 2 ampollas de omeprazol (80 mg) en 100 cc de suero fisiológico a pasar en 20 minutos, seguido de 80 mg (2 ampollas) cada 12 horas durante 3 días– reduce significativamente el porcentaje de recidivas tras el tratamiento hemostático endoscópico (10, 11).

        Tratamiento endoscópico

        Indicaciones

        • El tratamiento hemostático endoscópico ha demostrado su eficacia en la reducción de la recidiva de la hemorragia, la necesidad de tratamiento quirúrgico de urgencia y la mortalidad por úlcera gástrica o duodenal (12, 13) que presentan:

          • Hemorragia activa a chorro o en sabana

          • Vaso visible no sangrante

          • Coágulo adherido.

        • Cuando estos signos de hemorragia reciente se observan en otras lesiones como Mallory-Weiss, lesiones vasculares o tumores, también puede indicarse el tratamiento endoscópico, aunque en estos casos su eficacia no ha sido totalmente establecida.

        Técnica

        • Las distintas técnicas hemostáticas endoscópicas disponibles, incluyendo esclerosis, coagulación o colocación de clips, han demostrado una eficacia similar, tanto en la obtención de la hemostasia como en la prevención de la recidiva, en pacientes con hemorragia por úlcera gástrica o duodenal.

        • La inyección de adrenalina, sola o asociada a polidocanol, es una de las técnicas más utilizadas. En general no se inyectan más de 10 a 20 ml de adrenalina diluida a 1/10.000 y 5 a 10 ml de polidocanol al 1%. No disponemos de estudios con gas argón, pero la experiencia preliminar sugiere también su eficacia.

        • Sin embargo, tras el tratamiento hemostático endoscópico, la recidiva de la hemorragia ocurre aún en un 10% a 20% de los pacientes. Los resultados son menos satisfactorios en las úlceras de gran tamaño (>de 2 cm) y en ciertas localizaciones como la pequeña curvatura vertical del cuerpo gástrico o la cara posterosuperior del duodeno.

        • En las lesiones tratadas endoscópicamente, la realización de endoscopias de control y el retratamiento en ausencia de recidiva no aporta ningún beneficio y por tanto no está indicada.

        Tratamiento quirúrgico
        • El tratamiento quirúrgico de urgencia está indicado en la hemorragia masiva o en la hemorragia con sangrado activo arterial que no se controla con el tratamiento endoscópico.

        Técnica

        • Úlcera gástrica: Es aconsejable la sutura simple o una resección en "cuña" de la lesión. En algunos casos puede ser necesario realizar una gastrectomía parcial y reconstrucción mediante gastroenteroanastomosis en Y de Roux.

        • Úlcera duodenal: Sutura del ulcus a través de duodenotomia o pilorotomia. El cierre posterior del duodeno se realizará de forma longitudinal o bien con piloroplastia según la localización de la lesión y las condiciones locales (si existe fibrosis o estenosis del duodeno, o bien tumefacción producida por al inyección de sustancias esclerosantes).

        • Si se realiza una piloroplastia se practicará una vagotonía troncular.

        • Si hay dudas de la eficacia hemostática de la sutura se puede realizar, además, unana ligadura de la gastroduodenal.

        • Neoplasia gástrica: Según el grado de extensión tumoral macroscópico que se objetive durante la intervención y de la localización de la neoplasia, se realizará una gastrectomía subtotal o total con reconstrucción mediante gastroenteroanastomosis o esofaoenteroanastomosis en Y de Roux.


        CLASIFICACIÓN EVOLUTIVA DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA

        Hemorragia limitada

        • Presencia durante más de 12 horas de:

          • Ausencia de signos externos de hemorragia.

          • Estabilidad hemodinámica y del hematócrito.

        Hemorragia persistente o recidivante

        • Signos de hemorragia con:

          • Repercusión hemodinámica (TA menor de 100 mmHg y FC mayor de 100 pppm) o,

          • Descenso del hematócrito 6 puntos o más en 24 horas, o pérdidas menores durante más de 2 días.


        TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA
        • El tratamiento de elección de la recidiva de la hemorragia es el tratamiento hemostático endoscópico en los pacientes en los que el episodio inicial de hemorragia no han sido tratados endoscópicamente.

        • En los pacientes que ya han sido tratados endoscópicamente en el episodio inicial hay que considerar la posibilidad de realizar un segundo tratamiento endoscópico (14) .

        • El tratamiento quirúrgico se considerará en los siguientes casos:

          • Recidiva hemorrágica asociada a hipovolemia grave (TAS menor de 100 mmHg y FC mayor de 100 ppm), después de un primer tratamiento endoscópico.

          • Recidiva hemorrágica tras un primer tratamiento endoscópico si la úlcera presenta alguna característica como tamaño mayor de 2 cm o ciertas localizaciones como la cara posterior del bulbo duodenal.

        • Asimismo, la cirugía de urgencia esta indicada siempre en la recidiva hemorrágica después de un 2º tratamiento endoscópico.

        • El tratamiento angiográfico se reservá para el tratamiento de los pacientes con elevado riesgo quirúrgico.


        TRATAMIENTO DE CICATRIZACION Y PROFILAXIS DE LA RECIDIVA DE LA ULCERA Y DE LA HEMORRAGIA

        Tratamiento de cicatrización

        • Los IBP son los fármacos más eficaces y más rápidos para la cicatrización de la úlcera gástrica o duodenal. El tratamiento de cicatrización aconsejado es de un IBP cada 24 horas durante 4 semanas, para la úlcera duodenal, y durante 8 semanas en la úlcera gástrica.

        Tratamiento de la úlcera asociada a infección por Helicobacter pylori

        • La elevada prevalencia de infección por H. pylori, tanto en la úlcera duodenal como en la gástrica, sugiere que en ausencia de tratamiento con AAS o AINE se puede realizar un tratamiento erradicador sin necesidad de evaluar la presencia de infección. En los pacientes que toman estos fármacos es preciso evaluar la presencia de esta infección.

        • Numerosos estudios han mostrado que la erradicación de H. pylori previene tanto la recidiva ulcerosa como la recidiva de la hemorragia digestiva a largo plazo (15, 16). La erradicación de H. pylori deberá comprobarse siempre al cabo de al menos 4 semanas después de haber finalizado el tratamiento. El método diagnóstico de elección es la prueba de aliento de urea marcada con C13, la cual ofrece una sensibilidad y especificidad superior al 95%. En la úlcera gástrica en la que es necesaria la gastroscopia de control para comprobar la cicatrización, se evaluará la erradicación mediante histología.

        • En los pacientes que tomaban AAS o AINE en los que es posible suspender esta medicación no es necesario ningún tratamiento adicional. Por el contrario, si es necesario continuar el tratamiento con AINE, a pesar de la erradicación del H. pylori, está indicado el tratamiento de mantenimiento con un IBP a dosis dobles para prevenir la recidiva ulcerosa a largo plazo (17-19).

        Tratamiento de la úlcera por AINE sin infección por H. pylori

        • Si se suprime el tratamiento con AAS o AINES, se consigue la cicatrización con el tratamiento habitual con un IBP. En cambio, si es preciso continuar el tratamientos con AINE, el tratamiento con un IBP a dosis dobles es eficaz para conseguir la cicatrización de la úlcera y para prevenir la recidiva ulcerosa a largo plazo.


        ALGORITMOS

        ALGORITMO 1

        ALGORITMO 2



        BIBLIOGRAFÍA

        1) Laine, L., Peterson, W.L. Bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1994; 331: 717-727.

        2) Rockall TA, Logan RFA, Devlin HB, Northfield TC. Risk assessment after acute upper gastrointestinal haemorrhage. Gut 1996;38:316-321.

        3) Rockall TA, Logan RFA, Devlin HB, Northfield TC, for the National Audit of Acute Upper Gastrointestinal Haemorrhage. Selection of patients for early discharge or outpatient care after acute upper gastrointestinal haemorrhage. Lancet 1996;347:1138-1140.

        4) Vreeburg EM, Terwee CB, Snel P, Rauws EAJ, Bartelsman JFWM, Meulen JHP, Tytgat GHJ. Validation of the Rockall risk scoring system in upper gastrointestinal bleeding. Gut 1999;44:331-335.

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